Inspirado na trilogia de filmes do Homem-Aranha e nos quadrinhos clássicos do Homem-Aranha, Homem-Aranha: Amigo ou Inimigo desafia os jogadores a derrotar e, em seguida, unir forças com notórios inimigos do cinema, incluindo Doc Ock, Green Goblin, Venom e Sandman, e embarcar em um missão épica para superar uma ameaça do mal em todo o mundo. Ao longo da história original do jogo e das batalhas emocionantes, os fãs controlam o Homem-Aranha e um dos vários ajudantes do Super Herói ou Super Vilão e dominam movimentos e estilos de luta únicos enquanto alternam entre os personagens para executar combos em equipe e derrotar inimigos.